Состав
0,5 г трансдермального геля содержит:
действующее вещество: эстрадиола гемигидрат в пересчете на эстрадиол - 0,5 мг,
вспомогательные вещества: карбомеры (карбопол 974Р), троламин, пропиленгликоль, этиловый спирт (96 %), вода очищенная
1 г трансдермального геля содержит:
действующее вещество: эстрадиола гемигидрат в пересчете на эстрадиол - 1,0 мг,
вспомогательные вещества: карбомеры (карбопол 974Р), троламин, пропиленгликоль, этиловый спирт (96 %), вода очищенная.
1,5 г трансдермального геля содержит:
действующее вещество: эстрадиола гемигидрат в пересчете на эстрадиол - 1,5 мг,
вспомогательные вещества: карбомеры (карбопол 974Р), троламин, пропиленгликоль, этиловый спирт (96 %), вода очищенная
Описание
Однородный бесцветный опалесцирующий гель.
Фармакодинамика
Активное вещество препарата Дивигель, синтетический 17-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез и-РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.
Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост изакрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, глобулин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.
Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и др. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина, повышает концентрацию триглицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.
После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин вазомоторной и терморегулирующей нестабильностью («приливы» крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.
Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению артериального давления (АД).
Фармакокинетика
Препарат Дивигель представляет собой гель трансдермальный на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата Дивигель на площадь 200-400 см2 (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако, если препарат Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно
снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение его в кровяное русло.
Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении препарата Дивигель незначительны. Трансдермальное введение 0.5, 1.0 и 1.5 мг эстрадиола (0.5, 1.0 и 1.5 г препарата Дивигель) сопровождается достижением средней максимальной концентрации Cmax в плазме крови 143, 247 и 582 пкмоль/л, соответственно. Средние концентрации Caverage на протяжении интервала между дозами составляют 75, 124 и 210 пкмоль/л, соответственно. Средние минимальные концентрации Cmin составляют 92, 101 и 152 пкмоль/л, соответственно. На фоне применения препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне от 0.4 до 0.7, тогда как при применении пероральных эстрогенов оно обычно снижается до &<, 0,2.
Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82 %. Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов.
Не кумулирует.
Дивигель: Показания
Заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена, лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.
Способ применения и дозы
Препарат Дивигель может применяться для длительной и циклической терапии. Обычная стартовая доза составляет 1,0 мг эстрадиола (1,0 г геля соответственно) в сутки, но выбор начальной дозы может основываться на выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 0,5 г до 1,5 г в день, что соответствует от 0,5 до 1,5 мг эстрадиола в сутки.
В начале и при продолжении лечения симптомов постменопаузы следует применять наименьшую эффективную дозу в течение наименее продолжительного периода.
Применение препарата Дивигель без добавления гестагена возможно только у пациенток с удаленной маткой.
Пациенткам с «интактной» (неоперированной) маткой во время лечения препаратом Дивигель рекомендуется назначать гестаген – не менее 12-14 дней подряд в течение месяца или 28-дневного цикла. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения. У женщин, перенесших гистерэктомию, добавление гестагена при отсутствии в анамнезе эндометриоза не рекомендуется. У женщин, не применявших ранее препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), и у женщин, переходящих на препарат Дивигель с комбинированного препарата для ЗГТ с непрерывным режимом приема, лечение препаратом Дивигель можно начинать в любой удобный для пациентки день. У женщин, переходящих на препарат Дивигель с непрерывной последовательной схемы ЗГТ, лечение следует начинать после завершения предыдущей схемы. Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее, чем в течение 12 часов с момента нанесения препарата. Если прошло более 12 часов, то нанесение препарата Дивигель стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть «прорывные» кровотечения и «мажущие» кровянистые выделения.
Гель обычно наносится 1 раз в сутки на чистую сухую кожу нижней части передней стенки живота, поясничной области, плеч, предплечий, либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. Препарат Дивигель не следует наносить на
молочные железы, лицо, область половых органов, а также на раздраженные участки кожи. Площадь нанесения должна быть равна по величине 1-2 ладоням. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 мин). Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 часа. Следует избегать случайного попадания препарата Дивигель в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.
Дополнительная информация для особых групп пациенток
Опыт применения препарата Дивигель у женщин старше 65 лет ограничен.
Показания к применению препарата Дивигель у детей отсутствуют.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Дивигель не показан к применению во время беременности. Если во время лечения препаратом Дивигель наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить. Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени и касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.
Препарат Дивигель не показан к применению во время грудного вскармливания.
Дивигель: Противопоказания
Повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому из вспомогательных веществ препарата.
− Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).
− Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (в том числе, рак эндометрия).
− Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
− Не леченная гиперплазия эндометрия.
− Выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S).
− Венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе, тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
− Активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (в том числе, стенокардия, инфаркт миокарда).
− Врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора).
− Доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.
− Холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в том числе усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема половых препаратов).
− Острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме.
− Порфирия.
С осторожностью
С осторожностью следует применять препарат Дивигель при наличии таких заболеваний/состояний или факторов риска, как: миома матки, эндометриоз, факторов риска тромбозов/тромбоэмболических осложнений, факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы (РМЖ) у родственников 1-й линии родства), артериальная гипертензия, заболевания печени (в том числе, аденома печени) при нормальных показателях функциональных проб печени, сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, хроническая сердечная и почечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (ИБС), серповидноклеточная анемия, хлоазма в анамнезе, гипертриглицеридемия в анамнезе, ангионевротический отек (врожденный и приобретенный).
Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.
Дивигель: Побочные действия
На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения, «мажущие» кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти нежелательные реакции носят преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях эстрадиола (при трансдермальном применении в дозе 50 мкг или 100 мкг в сутки) или выявленные в пострегистрационный период наблюдения. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.
Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ:
Часто: ≥1/100, &<, 1/10
Нечасто: ≥1/1000, &<,1/100
Редко: ≥1/10 000, &<,1/1000
Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия, частота неизвестна – миома матки.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности, частота неизвестна – обострение ангионевротического отека (врожденного и приобретенного).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела, нечасто – повышение аппетита, гиперхолестеринемия1.
Нарушения психики: часто – депрессия, нервозность, сонливость, нечасто – тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория1, возбуждение1.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, нечасто – мигрень, парестезия, тремор1. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – нарушения зрения, синдром «сухого глаза»1, редко – непереносимость контактных линз.
Нарушения со стороны сердца: нечасто – ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов: часто – «приливы», нечасто – повышение АД1, поверхностный флебит1, пурпура1, редко – венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и малого таза и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)), частота неизвестна – церебральные ишемические расстройства.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка1, ринит1.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм, нечасто – запор, диспепсия1, диарея1, нарушения со стороны прямой кишки1, частота неизвестна – боль в животе, вздутие живота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – нарушения функции печени, холестаз, частота неизвестна – холестатическая желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей1, узловатая эритема, крапивница, кожные узелки1, гирсутизм1, редко – сыпь, частота неизвестна – контактный дерматит, экзема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – патология суставов, мышечные спазмы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи1, цистит1, изменение цвета мочи1, гематурия1.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто – ациклические кровотечения из влагалища или «мажущие» кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез, нечасто – увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения1, редко – дисменорея, предменструальноподобный синдром.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость, нечасто – утомляемость, астения1, лихорадка1, гриппоподобный синдром1, недомогание1.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – отклонения от нормы результатов лабораторных анализов1. 1) Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими. На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции: - Доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, в частности, рак эндометрия. - Инфаркт миокарда и инсульт. - Нарушение функции желчного пузыря. - Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловая эритема, тромбоцитопеническая пурпура.
- Отмечается повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет. У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования РМЖ в 2 раза. В связи с содержанием в составе пропиленгликоля применение препарата Дивигель может вызывать раздражение кожи. Возможно появление чувства жжения при нанесении на поврежденные участки кожи из-за наличия этилового спирта в составе препарата.
Риск развития рака яичников
Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. раздел «Особые указания»). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.
Передозировка
Симптомы: боли в молочных железах, чувство тревоги, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.
При трансдермальном применении передозировка маловероятна. Лечение - симптоматическое. Гель должен быть смыт с кожи.
Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.
Взаимодействие
Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени, растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный.
Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков и противовирусных препаратов (ампициллин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
Ритонавир и нелфинавир, известные также как сильные ингибиторы, при совместном применении с половыми гормонами, напротив, проявляют индуцирующие свойства.
При одновременном назначении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинацию с ингибиторами вируса гепатита С, могут повышать или снижать плазменные концентрации эстрогена. В некоторых случаях такие эффекты могут оказаться клинически значимыми. Поэтому при совместном назначении с антивирусными препаратами ВИЧ и ВГС необходимо оценивать возможные варианты взаимодействия.
Действие эстрадиола усиливается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов гормонов щитовидной железы. При трансдермальном применении удается избежать эффекта «первичного» прохождения через печень, таким образом, эффект от препаратов для ЗГТ при трансдермальном нанесении эстрогенов, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном приеме, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени.
В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов может вести к ослаблению эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.
Эстрадиол:
- повышает эффективность гиполипидемических средств,
- ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов, гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.
Особые указания
При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует по меньшей мере 1 раз в год проводить тщательную оценку соотношения «пользы-риска» и продолжать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск. Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения ранней менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и рисков у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не влияет.
Форма выпуска
Гель трансдермальный, 0,1 % по 0,5 г геля в однодозовых пакетах.
Гель трансдермальный, 0,1 % по 1,0 г геля в однодозовых пакетах.
Гель трансдермальный, 0,1 % по 40 доз по 1,5 г геля в пластиковом флаконе с внутренним ламинированным мешочком и с помпой-дозатором.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Условия отпуска
По рецепту.
Производитель
Орион Корпорейшн, Тенгстрёминкату 8, Турку, FI-20360
Организация, принимающая претензии потребителей
ООО 'Орион Фарма'
- Действующее вещество (МНН) Эстрадиол
- Объём упаковки 0.5 г
- Условия хранения При температуре не выше 25 °C
- Срок годности 3 года
- Свойства от остеопороза, при климаксе, для половых органов, от ломкости костей, от приливов, для взрослых по назначению врача
- Форма выпуска гель трансдермальный
- Количество в упаковке 28
- Торговое название Дивигель
- Дозировка или размер 0.1%
- Первичная упаковка пакет (пакетик) многослойный