Состав
В 1 мл препарата содержится:
Действующее вещество: лираглутид 6,0 мг (в одной предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц-ручке объемом 3 мл содержится 18 мг лираглутида)
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат, фенол, пропиленгликоль, 2 М раствор натрия гидроксида или 2 М раствор хлористоводородной кислоты (для коррекции pH), вода для инъекций.
Описание
Прозрачная бесцветная или коричневатого цвета жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Гипогликемическое средство – аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).
Фармакодинамика
Действующее вещество препарата Энлигрия – лираглутид – это химически синтезированный пептид, который представляет собой ацилированный аналог человеческого ГПП-1, имеющий 97% гомологий с аминокислотной последовательностью эндогенного человеческого ГПП-1.
Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, период его полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч
Длительный период полувыведения препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП).
ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, а ГПП-1Р расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.
В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к связыванию с рецепторами в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.
ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментах на мышах с атеросклерозом лираглутид предупреждал дальнейшее развитие аортальных бляшек и снижал в них воспаление. В дополнение, лираглутид оказывал благоприятный эффект на липиды в плазме. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек.
Лираглутид уменьшает массу тел а у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит при помощи усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи.
Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.
В долгосрочных клинических исследованиях (КИ) с участием пациентов с избыточной массой тела и ожирением применение лираглутида в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.
Влияние на аппетит, потребление калорий и расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи
Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в пятинедельном фармакологическом КИ с участием 49 пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30-40 кг/м²) без сахарного диабета (СД).
Аппетит, потребление калорий и расход энергии
Считается, что снижение массы тела при применении лираглутида связано с регулированием аппетита и количества потребляемой пищи. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного завтрака, неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. По сравнению с плацебо лираглутид увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приема пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.
Опорожнение желудка
Применение лираглутида приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приема пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации глюкозы, а также общая концентрация глюкозы крови после приема пищи.
Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи
Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи. По сравнению с плацебо лираглутид уменьшал концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи (AUC0-60 мин) в течение первого часа после приема пищи, а также уменьшал 5-часовую площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC0-300 мин). Кроме того, по сравнению с плацебо лираглутид уменьшал постпрандиальные концентрации глюкагона (AUC0-300 мин) и инсулина (AUC0-60 мин) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC0-60 мин) после приема пищи.
Концентрации глюкозы и инсулина натощак и нарастающие концентрации глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы до начала терапии и через 1 год терапии у 3731 пациента с избыточной массой тела и с ожирением, а также с наличием или отсутствием предиабета. По сравнению с плацебо лираглутид уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с предиабетом. Кроме того, по сравнению с плацебо лираглутид уменьшал концентрацию инсулина натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина.
После 160 недель продолжающейся терапии лираглутидом 3,0 мг AUC глюкозы плазмы снизилась, в то время как при применении плацебо оставалась неизменной. Дополнительно AUC инсулина оставалась относительно стабильной в течение 160-недельного периода лечения лираглутидом 3,0 мг, в то время как при применении плацебо наблюдалось ее снижение. Все изученные эффекты от проводимой терапии были статистически значимыми в пользу лираглутида 3,0 мг.
Влияние на концентрацию глюкозы натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 (СД2) типа с избыточной массой тела или ожирением
По сравнению с плацебо лираглутид снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 минут после приема пищи, среднее значение для 3-х приемов пищи в сутки).
Функция бета-клеток поджелудочной железы
КИ продолжительностью до одного года с применением лираглутида у пациентов с избыточной массой тела, а также с наличием или отсутствием СД продемонстрировали улучшение и сохранение функции бета-клеток поджелудочной железы. Это было показано с использованием таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность применения лираглутида для длительной коррекции массы тела в сочетании с низкокалорийной диетой и усилением физической активности была изучена в 4-х рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы SCALE, включавших в общей сложности 5358 взрослых пациентов.
Масса тела
По сравнению с плацебо при применении лираглутида было достигнуто более выраженное снижение массы тела у пациентов с ожирением/избыточной массой тела во всех исследованных группах, в том числе с наличием или отсутствием предиабета, СД2 и обструктивным апноэ во сне средней или тяжелой степени. Кроме того, среди популяции исследования большая часть пациентов достигла снижения массы тела ≥5% и &>,10% при применении лираглутида по сравнению с плацебо. Значительное снижение массы тела наблюдалось также в КИ, в котором пациенты достигли среднего показателя снижения массы тела 6,0% с помощью низкокалорийной диеты в течение 12 недель до начала лечения лираглутидом. В этом исследовании большее количество пациентов сохранили потерю массы тела, которая была достигнута до начала лечения лираглутидом по сравнению с плацебо (81,4% и 48,9%, соответственно).
В КИ длительностью 160 недель пациенты, получавшие лираглутид, достигли более значительной потери массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В основном потеря массы тела произошла в первый год и удерживалась на протяжении 160 недель.
В КИ длительностью 160 недель средний процент изменения массы тела и доля пациентов, достигших потери массы тела от исходного значения до 160 недели не менее чем на 5% и более 10%, были также значительными по сравнению с плацебо.
Снижение массы тела после 12 недель терапии лираглутидом (лираглутид 3,0 мг)
В двух исследованиях продолжительностью 56 недель после 12 недель терапии лираглутидом в дозе 3,0 мг 67,5% и 50,4% пациентов достигли снижения массы тела не менее чем на 5%. Для этих пациентов среднее снижение массы тела на момент завершения исследования (1 год) составило 11,2% по сравнению с исходным значением. У пациентов, достигших снижения массы тела менее чем на 5% после 12 недель терапии в дозе 3,0 мг и завершивших исследование (1 год), среднее снижение массы тела составило 3,8%.
Контроль гликемии
Терапия лираглутидом существенно улучшала гликемические показатели в субпопуляциях с нормогликемией, предиабетом и СД2.
Через 56 недель у 0,2% пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 1,1% в группе плацебо развился СД2. У 69,2% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния при применении лираглутида по сравнению с 32,7% в группе плацебо.
На 160-й неделе лечения диагноз СД2 был поставлен 3% пациентов, получавшим лираглутид, и 11% пациентов, получавшим плацебо. По сравнению с плацебо время до развития СД2 при применении лираглутида 3,0 мг было в 2,7 раза больше, а относительный риск (ОР) развития СД2 при применении лираглутида равен 0,2. На 160-й неделе в группе лираглутида 3,0 мг у 65,9% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния до нормогликемии по сравнению с 36,3% в группе плацебо.
В одном из исследований 69,2% и 56,5% пациентов с ожирением и СД2, получавших лираглутид, достигли целевого значения HbA1C &<,7% и ≤6,5%, соответственно, по сравнению с 27,2% и 15,0% у пациентов, получавших плацебо.
Кардиометаболические параметры
По сравнению с плацебо лираглутид значительно улучшал показатели систолического артериального давления (АД), окружности талии и концентрации липидов натощак.
В КИ длительностью 160 недель среднее уменьшение окружности талии составило 8,2 см при применении лираглутида и 4,0 см при применении плацебо, уменьшение показателей систолического и диастолического АД составило 4,3 мм рт. ст. и 1,5 мм рт. ст. при применении лираглутида и 2,7 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст. при применении плацебо соответственно, уменьшение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составило 3,1 ммоль/л при применении лираглутида и 0,7 ммоль/л при применении плацебо, увеличение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) составило 2,3 ммоль/л при применении лираглутида и 0,5 ммоль/л при применении плацебо.
Индекс апноэ-гипноэ (ИАГ)
По сравнению с плацебо при применении лираглутида наблюдалось существенное снижение тяжести обструктивного апноэ во сне, которая оценивалась по изменению ИАГ относительно исходного значения.
Иммуногенность
Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к лираглутиду после терапии. В КИ у 2,5% пациентов, получавших лираглутид, появились антитела к лираглутиду. Образование антител не привело к снижению эффективности препарата.
Оценка сердечно-сосудистых событий
Серьезные сердечно-сосудистые события (СССС) были оценены группой внешних независимых экспертов и определены как инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии. .3 5 двойных слепых контролируемых КИ 2 и 3 фазы с применением лираглутида было отмечено 6 СССС у пациентов, получавших лираглутид и 10 СССС – у получавших плацебо пациентов. ОР с 95% доверительным интервалом (ДИ) составил 0,33 при применении лираглутида по сравнению с плацебо. В КИ 3 фазы среднее увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) составило 2,5 удара в минуту у пациентов, получавших лираглутид. Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 недель терапии. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом.
Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое КИ «Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков» (LEADER®).
По сравнению с плацебо лираглутид 1,8 мг существенно снижал риск развития СССС (Рисунок 2). ОР развития СССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.
Лираглутид 1,8 мг также существенно снижал риск развития расширенных СССС (первичные СССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) и прочих вторичных конечных точек.
Дети и подростки
Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство по представлению результатов исследований лираглутида в одной или нескольких группах детей для лечения ожирения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В двойном слепом КИ, сравнивающем эффективность и безопасность лираглутида относительно плацебо в отношении снижения массы тела у подростков в возрасте 12 лет и старше с ожирением, лираглутид превосходил плацебо в снижении стандартного отклонения ИМТ (измеренного для оценки снижения массы тела) после 56 недель лечения.
Большее количество пациентов достигло ≥5%и≥10% снижения ИМТ на терапии лираглутидом, чем пациенты, получавшие плацебо, при более значительном снижении среднего ИМТ и массы тела. В течение 26 недель последующего наблюдения без применения препарата наблюдалось восстановление массы тела в группе терапии лираглутидом по сравнению с плацебо (оценивалось как изменение стандартного отклонения ИМТ).
Исходя из переносимости лираглутида, большинству пациентов (82,4%) доза препарата была увеличена до 3,0 мг, и они продолжили получать эту дозу, остальным пациентам дозы были увеличены, в соответствии с переносимостью терапии, и они продолжили получать препарат в диапазоне доз 0,6 мг – 2,4 мг (2,4% – дозу 0,6 мг, 3,2% – дозу 1,2 мг, 3,2% – дозу 1,8 мг, 8,8% – дозу 2,4 мг).
После 56 недель терапии препаратом не было выявлено влияния на рост или половое развитие.
Было проведено исследование с 16-недельным двойным слепым периодом и 36-недельным открытым периодом для оценки эффективности и безопасности лираглутида у детей и подростков с синдромом Прадера-Вилли и ожирением. В исследование были включены 32 пациента в возрасте от 12 до &<,18 лет (часть А) и 24 пациента в возрасте от 6 до &<,12 лет (часть В). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения терапии лираглутидом или плацебо. У пациентов с массой тела менее 45 кг увеличение дозы начинали с более низкой дозы, 0,3 мг вместо 0,6 мг с повышением до максимальной дозы 2,4 мг.
Установленная разница средней оценки стандартного отклонения ИМТ (SDS ИМТ) после 16 недель (часть А: -0,20 против -0,13, часть В: -0,50 против -0,44) и после 52 недель (часть А: -0,31 против -0,17, часть В: -0,73 против -0,67) была сопоставимой на терапии лираглутидом и плацебо.
В ходе исследований не было выявлено никаких дополнительных рисков в отношении безопасности препарата.
Результаты определяемых пациентами показателей
Лираглутид по сравнению с плацебо улучшал определяемые пациентами оценки по нескольким показателям. Было отмечено значительное улучшение общей оценки по Упрощенному опроснику влияния массы тела на качество жизни (IWQoL-Lite) и по всем шкалам опросника для оценки качества жизни SF-36, что указывает на положительное влияние на физические и психологические параметры качества жизни.
Фармакокинетика
Всасывание
Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации (tmax) – около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-10 кг/м²) после введения лираглутида в дозе 3,0 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUCΤ/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л. В диапазоне доз от 0,6 мг до 3,0 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.
Распределение
Средний кажущийся объем распределения после подкожного введения лираглутида в дозе 3,0 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (&>,98%).
Метаболизм
На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).
Выведение
Лираглутид метаболизируется эндогенно без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [3Н]-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6% и 5% соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном в течение первых 6-8 дней и представляют собой 3 метаболита.
Средний клиренс после подкожного введения 3,0 мг лираглутида составляет приблизительно 0,9-1,4 л/ч, период полувыведения составляет примерно 13 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в возрасте 18-82 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при подкожном введении в дозе 3,0 мг.
Пол
Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, у женщин скорректированный по массе тела клиренс лираглутида после подкожного введения в дозе 3,0 мг на 24% меньше, чем у мужчин. На основании данных по ответной реакции на воздействие препарата, коррекции дозы с учетом пола не требуется.
Этническая принадлежность
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные исследований у пациентов с избыточной массой тела и ожирением европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при подкожном введении в дозе 3,0 мг.
Масса тела
Экспозиция лираглутида уменьшается при увеличении исходной массы тела. Применение лираглутида в дозе 3,0 мг ежедневно обеспечивает адекватную экспозицию в диапазоне массы тела 60-234 кг, согласно оценке ответной реакции на системную экспозицию препарата в КИ.
Экспозицию лираглутида у пациентов с массой тела больше 234 кг не изучали.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании однократной дозы (0,75 мг). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13-23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (&>,9 баллов по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами.
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании однократной дозы (0,75 мг) экспозиция лираглутида была меньше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.
Экспозиция лираглутида была меньше на 33%, 14%, 27% и 26%, соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), средней (КК 30-50 мл/мин), тяжелой степени (КК &<,30 мл/мин) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
Дети и подростки
Фармакокинетические свойства лираглутида 3,0 мг оценивались в клинических исследованиях у подростков с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет (134 пациента, масса тела 62-178 кг).
Экспозиция лираглутида у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была сопоставима с наблюдаемой у взрослых пациентов с ожирением.
Фармакокинетические свойства были также оценены в клиническом фармакологическом исследовании с участием детей с ожирением в возрасте от 7 до 11 лет (13 пациентов, масса тела 54-87 кг). Экспозиция лираглутида 3,0 мг у детей в возрасте от 7 до 11 лет была сопоставима с наблюдаемой у взрослых пациентов после поправки на массу тела.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.
В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 негенотоксичного специфического механизма. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.
В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении самых высоких доз препарата.
У молодых крыс лираглутид вызывал задержку полового созревания как у самцов, так и у самок при клинически значимом воздействии. Эти задержки не повлияли на фертильность и репродуктивную способность обоих полов или на способность самок сохранять беременность.
Энлигрия: Показания
Взрослые
Препарат Энлигрия показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ:
- ≥30 кг/м² (ожирение) или
- ≥27 кг/м² до &<,30 кг/м² (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как предиабет, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.
Подростки
Препарат Энлигрия может быть использован в качестве дополнения к здоровому питанию и усиленной физической нагрузке с целью коррекции массы тела у подростков в возрасте от 12 лет и старше с:
- массой тела &>,60 кг и
- ожирением (ИМТ, соответствующий ≥30 кг/м² для взрослых согласно международным пороговым значениям)*.
Таблица 1. *Пороговое значение ИМТ IOTF для ожирения в зависимости от пола в возрасте от 12 до 18 лет
| Возраст (количество лет) | Индекс массы тела 30 кг/м² | |
| Мужской пол | Женский пол | |
| 12 | 26,02 | 26,67 |
| 12,5 | 26,43 | 27,24 |
| 13 | 26,84 | 27,76 |
| 13,5 | 27,25 | 28,20 |
| 14 | 27,63 | 28,57 |
| 14,5 | 27,98 | 28,87 |
| 15 | 28,30 | 29,11 |
| 15,5 | 28,60 | 29,29 |
| 16 | 28,88 | 29,43 |
| 16,5 | 29,14 | 29,56 |
| 17 | 29,41 | 29,69 |
| 17,5 | 29,70 | 29,84 |
| 18 | 30,00 | 30,00 |
Способ применения и дозы
Взрослые
Начальная доза составляет 0,6 мг в сутки. Дозу увеличивают до 3,0 мг в сутки, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости (см. Таблицу 2). Если при увеличении дозы новая доза плохо переносится пациентом в течение 2 недель подряд, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.
Применение препарата в суточной дозе больше 3,0 мг не рекомендуется.
Терапию препаратом Энлигрия следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3,0 мг в сутки потеря в массе тела составила менее 5% от исходного значения.
Таблица 2. Схема увеличения дозы
| Доза | Недели | |
| Увеличение дозы в течение 4 недель | 0,6 мг | 1 |
| 1,2 мг | 1 | |
| 1,8 мг | 1 | |
| 2,4 мг | 1 | |
| Терапевтическая доза | 3,0 мг |
Подростки (≥12 лет)
Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет следует применять такой же режим увеличения дозы, как и для взрослых (см. Таблицу 2). Дозу препарата следует увеличивать до тех пор, пока не будет достигнуто значение 3,0 мг (терапевтическая доза) или максимально переносимая доза.
Применение препарата в суточной дозе больше 3,0 мг не рекомендуется.
Терапию препаратом Энлигрия следует прекратить и пересмотреть, если после 12 недель применения препарата в дозе 3,0 мг в сутки или максимальной переносимой дозе пациенты потеряли менее 4% от своего ИМТ или z-показателя ИМТ.
Пропущенная доза
Если после обычного времени введения дозы прошло менее 12 ч, пациент должен ввести дозу как можно быстрее. Если до обычного времени введения следующей дозы осталось менее 12 ч, пациент не должен вводить пропущенную дозу, а должен возобновить введение препарата со следующей запланированной дозы. Не следует вводить дополнительную или повышенную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Пациенты с СД2
Препарат Энлигрия не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1.
В начале терапии препаратом Энлигрия рекомендуется уменьшить дозу одновременно применяемого препарата инсулина или секретагогов инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины) для уменьшения риска развития гипогликемии. Самоконтроль концентрации глюкозы крови может быть необходим для корректировки дозы инсулина или секретагогов инсулина (см. раздел «Особые указания»).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен, применение препарата у этих пациентов не рекомендуется (См. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «Противопоказания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени (КК ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Энлигрия у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК &<,30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано (см. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «Противопоказания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение препарата Энлигрия у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано (см. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «С осторожностью»).
Дети и подростки
У детей и подростков в возрасте от 12 лет и старше коррекции дозы не требуется.
Безопасность и эффективность препарата Энлигрия у детей в возрасте до 12 лет не установлены (см. подраздел «Фармакодинамика»).
Способ применения
Препарат Энлигрия предназначен только для подкожного введения. Его нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.
Препарат Энлигрия вводят один раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут быть изменены без коррекции дозы. Тем не менее, желательно делать инъекции примерно в одно и то же время суток после выбора наиболее удобного времени.
Руководство по применению
Препарат Энлигрия нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачная бесцветная или коричневого цвета жидкость.
Препарат Энлигрия нельзя применять, если он подвергся замораживанию.
Шприц-ручка предназначена для введения препарата Энлигрия в картриджах 3,0 мл. Совместима с любыми иглами для шприц-ручек.
Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.
Шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования.
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные по применению лираглутида у беременных женщин ограничены.
В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность.
Потенциальный риск для человека неизвестен.
Применение препарата Энлигрия в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Энлигрия необходимо прекратить.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорожденных крысят, находящихся на грудном вскармливании. В связи с отсутствием опыта применения, препарат Энлигрия противопоказан во время грудного вскармливания.
Фертильность
За исключением незначительного уменьшения числа живых эмбрионов, результаты исследований на животных не указывают на наличие неблагоприятного влияния на фертильность (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»).
Энлигрия: Противопоказания
- Гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата
- Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном
- Множественная эндокринная неоплазия 2 типа
- Тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в том числе в анамнезе.
Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК &<,30 мл/мин),
- печеночная недостаточность тяжелой степени,
- детский возраст до 12 лет,
- подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≤60 кг,
- у пациентов в возрасте ≥75 лет,
- период беременности и грудного вскармливания,
- хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)),
- одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела,
- применение в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1,
- вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела.
У пациентов с сахарным диабетом лираглутид не должен применяться в качестве заменителя инсулина.
Опыт применения лираглутида у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая тошноту, рвоту и диарею.
С осторожностью
Лираглутид рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе.
Энлигрия: Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Безопасность лираглутида была оценена в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 5813 взрослых пациентов с ожирением или с избыточной массой тела и, как минимум, с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом, нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии лираглутидом (67,9%) (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).
Табличное резюме нежелательных реакций
В Таблице 3 представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе исследований для взрослых пациентов. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до &<,1/10), нечасто (≥1/1 000 до &<,1/100), редко (≥1/10 000 до &<,1/1 000), очень редко (&<,1/10 000).
Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследований у взрослых пациентов
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |||
| Анафилактические реакции | |||
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| Гипогликемия* | Дегидратация | ||
| Психические нарушения | |||
| Бессонница** | |||
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| Головная боль | Головокружение Дисгевзии | ||
| Нарушение со стороны сердца | |||
| Тахикардия | |||
| Желудочно-кишечные нарушения | |||
| Тошнота Рвота Диарея Запор | Сухость во рту Диспепсия Гастрит Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Боль в верхних отделах живота Метеоризм Отрыжка Вздутие живота | Панкреатит*** Задержка опорожнения желудка**** | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| Холелитиаз*** | Холецистит*** | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Крапивница | |||
| Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей | |||
| Острая почечная недостаточность Нарушение функции почек | |||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||
| Реакции в месте инъекции Астения Утомляемость | Недомогание | ||
| Лабораторные и инструментальные данные | |||
| Повышение активности липазы Повышение активности амилазы |
* Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов и не подтвержденная измерениями концентрации глюкозы крови), отмеченная у пациентов без СД2, получавших лираглутид в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см. в подразделе «Описание от дельных нежелательных реакций».
** Бессонницу отмечали во время первых 3-х месяцев терапии.
*** См. раздел «Особые указания».
**** В соответствии с фазами 2, 3а и 3b контролируемого клинического исследования.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия у пациентов без СД2
В КИ с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без СД2, получавших терапию лираглутидом в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжелых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1,6% пацие
- Форма выпуска раствор для подкожного введения
- Количество в упаковке 3
- Торговое название Энлигрия
- Дозировка или размер 6 мг/мл
- Первичная упаковка шприц-ручка
- Действующее вещество (МНН) Лираглутид
- Объём упаковки 3 мл
- Условия хранения При температуре 2–8 °C, в оригинальной упаковке (не замораживать)
- Срок годности 2,5 года
- Свойства от диабета 2 типа, от ожирения, детям по назначению врача, детям старше 12 лет, для взрослых по назначению врача