Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 150 мг, содержит:
Действующее вещество: капецитабин – 150,00 мг.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая – 78,00 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) – 59,40 мг, кроскармеллоза натрия – 9,00 мг, кремния диоксид коллоидный – 2,10 мг, повидон-К25 – 4,50 мг, крахмал картофельный – 6,00 мг, магния стеарат – 3,00 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза – 5,13 мг, макрогол-4000 – 1,26 мг, титана диоксид – 2,61 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг, содержит:
Действующее вещество: капецитабин – 500,00 мг.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая – 260,00 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) – 198,00 мг, кроскармеллоза натрия – 30,00 мг, кремния диоксид коллоидный – 7,00 мг, повидон-К25 – 15,00 мг, крахмал картофельный – 20,00 мг, магния стеарат – 10,00 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза – 17,10 мг, макрогол-4000 – 4,20 мг, титана диоксид – 8,70 мг.
Описание
Дозировка 150 мг
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 500 мг
Капсулообразные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с риской с одной стороны. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство, антиметаболит
Фармакодинамика
Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина пациентом с колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор М5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка' нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5’-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита – ФУ – влияет незначительно. При приеме препарата в дозе 1250 мг/м² после приема пищи максимальные концентрации в плазме крови (Сmax) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и неактивного метаболита альфа-фтор-бета аланина (ФБАЛ) на 14-й день составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения составляло 1,5, 2,0, 2,0, 2,0 и 3,34 ч, a AUC0-∞ – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкгхч/мл соответственно.
Распределение (связывание с белками)
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно
Метаболизм
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидин-дезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы.
AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.
Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ, этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся преимущественно почками – 95,5%, кишечником – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы.
Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5'-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) у пациентов с раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.
Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью, 5’-ДФУР – непосредственный предшественник ФУ.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.
Капецитабин: Показания
Рак молочной железы
- комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда,
- монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.
Колоректальный рак
- адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения,
- терапия метастатического колоректального рака.
Рак желудка
- терапия первой линии распространенного рака желудка.
Способ применения и дозы
Внутрь, запивая водой, не позднее, чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования
Монотерапия
Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы
1250 мг/м² 2 раза в сутки, утром и вечером (2500 мг/м² в сутки), в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы
Препарат Капецитабин назначают по 1250 мг/м²2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.
Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.
Колоректальный рак и рак желудка
В составе комбинированной терапии доза препарата Капецитабин должна быть снижена до 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме.
В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капецитабин составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.
Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Капецитабин.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации применяются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином.
В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капецитабин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.
В комбинации с цисплатином
По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Капецитабин применяется вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
В комбинации с оксалиплатином или оксалиплатином и бевацизумабом
По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Капецитабин применяется вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.
В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины
По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.
В комбинации с иринотеканом или иринотеканом и бевацизумабом
Рекомендованная доза препарата Капецитабин составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.
Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1-й день цикла.
Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла.
Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².
Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.
| Доза – по 1250 мг/м² два раза в сутки | |||||
| Полная доза 1250 мг/м² | Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером) | Сниженная доза (75% от начальной дозы) 950 мг/м² | Сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м² | ||
| Площадь поверхности тела (м²) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | Доза на прием (мг) | Доза на прием (мг) |
| ≥1.26 | 1500 | – | 3 | 1150 | 800 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | 1500 | 1000 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | 1950 | 1300 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.
| Доза – по 1000 мг/м² два раза в сутки | |||||
| Полная доза 1000 мг/м² | Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером) | Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м² | Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м² | ||
| Площадь поверхности тела (м²) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | Доза на прием (мг) | Доза на прием (мг) |
| ≥1.26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
| 1.53-1.66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
| 1.67-1.78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
| 1.93-2.06 | 2000 | – | 4 | 1500 | 1000 |
| 2.07-2.18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
| ≥2.19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Токсические явления препарата Капецитабин можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.
Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.
При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Капецитабин следует прервать.
При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Капецитабин может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.
При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Капецитабин при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата, то эти дозы не восполняются.
Гематологическая токсичность
Не следует применять капецитабин у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов менее 1,5×109/л и/или исходным уровнем тромбоцитов менее 100×109/л. Следует прервать терапию капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей количество нейтрофилов менее 1,0×109/л, а количество тромбоцитов менее 75×109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).
В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Капецитабин в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.
Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Капецитабин.
| Степень токсичности NCIC* | Изменение дозы в ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы) |
| • Степень 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| • Степень 2 | ||
| 1-ое появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2-ое появление | 75% | |
| 3-е появление | 50% | |
| 4-ое появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
| • Степень 3 | ||
| 1-ое появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2-ое появление | 50% | |
| 3-е появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
| • Степень 4 | ||
| 1-ое появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2-ое появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».
Общие рекомендации при комбинированной терапии
В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Капецитабин, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.
В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Капецитабин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.
Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Капецитабин, то терапию препаратом Капецитабин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.
Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капецитабин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Капецитабин.
Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.
Коррекция дозы в особых случаях
Нарушение функции печени у пациентов с метастазами в печень
Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Нарушение функции почек
Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м². У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.
Дети
Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Капецитабин не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.
При использовании препарата Капецитабин в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.
При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Капецитабин с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капецитабин до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в сутки.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.
Капецитабин: Противопоказания
- Повышенная чувствительность к капецитабину и/или любым другим компонентам препарата.
- Повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
- Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов.
- Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина.
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).
- Печеночная недостаточность тяжелой степени.
- Тяжелая лейкопения.
- Исходное содержание нейтрофилов &<,1.5×109/л и/или тромбоцитов &<,100×109/л.
- При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.
- Беременность и период кормления грудью.
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью
При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Капецитабин: Побочные действия
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом капецитабина, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии. Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, приведены в таблицах 4 и 5 с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-&<,1/10), нечасто (≥1/1000-&<, 1/100), редко (≥ 1/10000-&<,1/1000), очень редко (&<,1/10000).
Таблица 4. Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монотерапии.
| Системы органов | Очень часто (все степени) | Часто (все степени) | Нечасто (тяжелые и/или угрожающие жизни (3-4 степени), либо считающиеся клинически значимыми) | Редко |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | – | Герпесвирусные инфекции, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей | Сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба | – |
| Доброкачествен- ные, злокачественные и неуточненные новообразования | – | – | Липома | – |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | – | Нейтропения, анемия | Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени | – |
| Со стороны иммунной системы | – | – | Повышенная чувствительность | – |
| Со стороны обмена веществ и питания | Анорексия | Обезвоживание, снижение массы тела, снижение аппетита | расстройство пищеварения, сахарный диабет, гипокалиемия, гипертриглицери- демия | – |
| Нарушения психики | – | Бессонница, депрессия | Спутанность сознания, панические атаки, снижение либидо, подавленное настроение | – |
| Со стороны нервной системы | – | Головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия | Афазия, нарушения памяти, атаксия, обмороки, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия | – |
| Со стороны органа зрения | – | Повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз | Снижение остроты зрения, диплопия | – |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | – | – | Вертиго, боль в ушах | – |
| Со стороны сердца | – | – | Стенокардия, в т.ч. нестабильная, ишемия миокарда, аритмия, наджелудочковая аритмия (в том числе фибрилляция предсердий), тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения | – |
| Со стороны сосудов | – | Тромбофлебит | Тромбоз глубоких вен, повышение/ понижение артериального давления, петехий, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей | – |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | – | Одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея | Эмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке | – |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | Диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боль в животе | Желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту | Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, эзофагит, дискомфорт в животе, гастроэзо- фагеальный рефлюкс, колит, кровь в стуле | – |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | – | Гипербилируби- немия, изменения функциональных тестов печени | Желтуха | – |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | Кожная сыпь, алопеция, макулярная сыпь, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, шелушение кожи, дерматиты, изменения ногтей, нарушение пигмеи- | Кожные язвы, волдыри, лучевой дерматит, крапивница, реакции фоточувстви- тельности, ладонная эритема, отек лица, пурпура | Трещины кожи |
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | – | Боли в конечностях, боли в спине, артралгия | Опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность суставов, мышечная слабость | – |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | – | – | Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови | – |
| Со стороны половых органов и молочной железы | – | – | Вагинальные кровотечения | – |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Повышенная утомляемость, астения, сонливость | Лихорадка, периферические отеки, недомогание, слабость, боль в груди | Отеки, озноб, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, дрожь. | – |
Таблица 5. Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в составе комбинированной терапии в дополнение к реакциям, зарегистрированным при монотерапии капецитабином, либо наблюдавшиеся с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.
| Система органов | Очень часто (все степени) | Часто (все степени) |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | – | Опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | Нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры выше 38°С), лейкопения, анемия, тромбоцитопения | Миелосупрессия, фебрильная нейтропения |
| Со стороны иммунной системы | – | Повышенная чувствительность |
| Со стороны обмена веществ и питания | Снижение массы тела, снижение аппетита | Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипо/гиперкальциемия, гипергликемия |
| Психические нарушения | – | Нарушения сна, тревожность |
| Со стороны нервной системы | Парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль | Нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия |
| Со стороны органа зрения | Повышенное слезоотделение | Нарушения зрения, нечеткость зрительного восприятия, сухость глаз, боль в глазах |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | – | Звон в ушах, тугоухость |
| Со стороны сердца | – | Фибрилляция предсердий, ишемия миокарда (в т.ч. инфаркт миокарда) |
| Со стороны сосудов | Отек нижних конечностей, повышение артериального давления, тромбозы/эмболии | Гиперемия, понижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Боль в горле, гортанно-глоточная дизестезия | Носовое кровотечение, ринорея, боль в глотке и гортани, дисфония |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | Запор, диспепсия | Кровотечения из верхних отделов ЖКТ, икота, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в полости рта, дисфагия, кровотечения из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | – | Нарушения функции печени |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Алопеция, изменение ногтей | Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость |
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Миалгия, артралгия, боль в конечностях | Боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | – | Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Лихорадка, слабость, вялость (3-4 степени), повышенная чувствительность к высоким и низким температурам | Боль, воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки |
| Лабораторные и инструментальные данные | – | Гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия |
| Прочие | – | Контузия |
В клинических исследованиях и при применении капецитабина регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.
Пострегистрационный опыт
Нарушения со стороны органа зрения: редко – стеноз слезного канальца неуточненный, поражение роговицы, включая кератит, точечный кератит.
Нарушения со стороны нервной системы: очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печеночная недостаточность, холестатический гепатит.
Нарушения со стороны сердца: редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов: редко – вазоспазм.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко – системная красная волчанка (кожная форма), очень редко – синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Диарея
Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение исследуемого периода лечения (в неделях), увеличение возраста пациента (на каждые 10 лет), женский пол. Ковариаты, статистически ассоциированные с уменьшением риска развития диареи: повышение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 • кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.
Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Кардиотоксичность
Кроме побочных эффектов, представленных в таблицах 4 и 5, при монотерапии капецитабином отмечались с частотой возникновения менее 0,1% следующие нежелательные реакции: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть и желудочковая экстрасистолия.
Энцефалопатия
При монотерапии капецитабином отмечалось развитие энцефалопатии с частотой возникновения менее 0,1%.
Побочные реакции в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в виде монотерапии или в комбинации с доцетакселом, отмечалось повышение частоты возникновен
- Дозировка или размер 500 мг
- Первичная упаковка упаковка контурная ячейковая
- Действующее вещество (МНН) Капецитабин
- Условия хранения При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке
- Срок годности 2 года
- Свойства Для приема внутрь, от онкологических заболеваний, для взрослых по назначению врача
- Форма выпуска таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Количество в упаковке 120
- Торговое название Капецитабин