Капаметин ФС, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 шт.

Состав

На 1 таблетку:

Описание

Дозировка 150 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Дозировка 500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит.

Фармакодинамика

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам колоректальным раком (n=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).

Соотношение концентрации ФУ в ткани опухоли и плазме -21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридин-монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.

Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно.

При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальная концентрация в плазме (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составили соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10% соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5- фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ, этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-му дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками. Большая часть (95,5%) принятой дозы капецитабина выводится почками. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не оказывали статически значимого влияния на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функций печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью, 5'-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста пациентов на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Капаметин ФС: Показания

Рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при резистентности к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения. Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Способ применения и дозы

Внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 минут после еды.

Таблетки не следует дробить или разламывать (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Пострегистрационное наблюдение»).

Если пациент не может проглотить таблетку целиком, то дробление или разламывание таблетки должен осуществить медицинский специалист (см. раздел «Особые указания», подраздел «Обращение с неиспользованными препаратом и препаратом с истекшим сроком годности»).

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м2 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Капаметин® ФС составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капаметин® ФС составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Капаметин® ФС.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Капаметин® ФС.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капаметин® ФС составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 2 часов, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Капаметин® ФС назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Капаметин® ФС назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 30-90 минут, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, внутривенная инфузия в течение 2 часов.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, внутривенно болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины.

Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/кг2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла терапии в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата Капаметин® ФС составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 30 минут, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 30- 90 минут, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Расчет дозы препарата

Доза препарата Капаметин® ФС рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Капаметин® ФС для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Капаметин® ФС для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Капаметин® ФС для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические проявления препарата Капаметин® ФС можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Капаметин® ФС не носит серьезного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-й степени дозу не меняют.

При токсичности 2-й и 3-й степени терапию препаратом Капаметин® ФС следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-й степени, проведение терапии препаратом Капаметин® ФС может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-й степени, после чего применение препарата возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Капаметин® ФС при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Капаметин® ФС, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов &<, 1,5 х 109/л и/или начальный уровень тромбоцитов &<, 100 х 109/л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0х109/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 109/л (гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Капаметин® ФС в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Капаметин® ФС

* в соответствие с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Капаметин® ФС, указанных выше в Таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Капаметин® ФС или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Капаметин® ФС, то терапию препаратом Капаметин® ФС следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капаметин® ФС можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Капаметин® ФС.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушения функции печени

Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м2 у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м2.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательных реакций 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Капаметин® ФС следует прекратить.

Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в Таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Капаметин® ФС у детей &<,18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Капаметин® ФС не требуется. Однако тяжелые нежелательные реакции 3-й и 4-й степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Капаметин® ФС в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени и серьезных нежелательных реакций, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Капаметин® ФС с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капаметин® ФС до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в Таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в день.

Применение при беременности и кормлении грудью

В настоящее время данных по применению капецитабина у беременных женщин нет.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Капаметин ФС: Противопоказания

• Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата в анамнезе.
• Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
• Установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).
• Исходное содержание нейтрофилов &<, 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов &<, 100 х 109/л.
• При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.
• Беременность
• Период грудного вскармливания (в ходе терапии препаратом Капаметин® ФС и в течение 2-х недель после последнего приема препарата).
• Детский возраст &<, 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, у пациентов с частичным дефицитом ДПД, при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (фенитоин).

Капаметин ФС: Побочные действия

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и &<, 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и &<, 1/100), редко (≥ 1/10000 и &<, 1/1000), очень редко (&<, 1/10000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Капаметин® ФС были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия препаратом Капаметин® ФС

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей,

нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

нечасто - липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто - нейтропения,

нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - повышение чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто - анорексия, часто - дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита,

нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики:

нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса),

нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит,

нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто - вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - тромбофлебит,

нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - носовое кровотечение, ринорея,

нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боль в животе,

часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия,

нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто - изменение функциональных тестов печени,

нечасто - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей, в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит,

часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи,

нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура.

У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (n=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Капаметин® ФС.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

часто - боли в конечностях, боли в спине,

нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто - утомляемость, сонливость,

часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения,

нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

часто - гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами, сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Капаметин® ФС у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (n = 949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение,

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы,

нарушения со стороны нервной системы:

нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), нарушения со стороны психики: депрессия,

инфекционные и паразитарные заболевания:

инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис,

нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

анемия, миелосупрессия/панцитопения,

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакция фотосенсибилизации, лучевой дерматит,

нарушения со стороны органа зрения:

раздражение глаз,

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

одышка, кашель,

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

артралгия, миалгия, боль в спине,

общие расстройства и нарушения в месте введения:

боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение препарата Капаметин® ФС в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Капаметин® ФС в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4-й степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °С), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения,

часто - миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто - повышенная чувствительность.

очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита,

часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Нарушения со стороны психики:

часто - расстройства сна, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия,

часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень часто - слезотечение,

часто - нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто - звон в ушах, тугоухость.

Нарушения со стороны сердца:

часто - фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - тромбоз/эмболия, повышение АД, отек нижних конечностей,

часто - гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, «приливы», флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - дизестезия глотки, боль в горле,

часто