Состав
1 флакон содержит: Действующее вещество: Бортезомиб в форме трехмерного бороксина 0,953 мг в пересчете на бортезомиб в форме мономера 1,0 мг Вспомогательное вещество: маннитол 10,0 мгОписание
лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цветаФармакологическое действие
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство. Код АТХ: L01XX32 Фармакологические свойстваФармакодинамика
Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсинподобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Фармакокинетика
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Сmax) в плазме составляют соответственно 55-60 нг/мл и 110-115 нг/мл. При последующем введении бортезомиба максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 60-110 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 85-125 нг/мл для дозы 1,3 мг/м². Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а после последующих введений – соответственно 15-32 л/ч.
При введении в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе было эквивалентно для обоих путей введения. Сmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 – CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакодинамика
Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому. В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.Фармакокинетика
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Cmax) препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 часа. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а после последующих введений – соответственно 15-32 л/ч. При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг×ч/мл при подкожном введении и 151 нг×ч/мл при внутривенном введении). Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (233 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90 %-ные доверительные интервалы – 80,18- 122,80 %. Tmax составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении. Распределение После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации. Метаболизм В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Выведение Пути выведения бортезомиба у человека не изучались. Особые группы пациентов Возраст, пол и раса Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39 %) л/м2 , а период полувыведения – 100 (44 %) ч. После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие, как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых. Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось. Пациенты с нарушением функции печени Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводилось на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов. Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.Бартизар: Показания
множественная миелома, мантийноклеточная лимфома.Способ применения и дозы
Бартизар® в дозировке 3,5 мг показан для внутривенного введения и подкожного введения.
При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Монотерапия
Бартизар® вводится внутривенно (в/в) струйно в течение 3-5 секунд или подкожно (п/к).
Рекомендуемая доза препарата Бартизар® составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-х и 5-ти циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8-ми циклов Бартизар® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии – еженедельно в течение 4-х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар® не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар®: 20 мг в день введения и 20 мг в следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за З недели.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Бартизар®
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м², дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бартизар®, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением препарата Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1,0 мг/м² или изменить режим введения препарата Бартизар® на 1,3 мг/м² 1 раз в неделю |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение препарата Бартизар® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м² и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю |
| 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение препарата Бартизар® |
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Бартизар® вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8,11, 22, 25, 29 и 32), а в 5-9 циклах – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29), таблица 2.
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток
| Бартизар® 2 раза в неделю (циклы 1-4) | ||||||||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Бартизар® 1,3 мг/м² | день 1 | – | – | день 4 | день 8 | день 11 | период отдыха | день 22 | день 25 | день 29 | день 32 | период отдыха |
| мелфалан 9 мг/м² + преднизон 60 мг/м² | день 1 | день 2 | день 3 | день 4 | период отдыха |
| Бартизар® 1 раз в неделю (циклы 5-9) | |||||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| Бартизар® 1,3 мг/м² | день 1 | – | – | – | день 8 | период отдыха | день 22 | день 29 | период отдыха |
| мелфалан 9 мг/м² + преднизон 60 мг/м² | день 1 | день 2 | день 3 | день 4 | период отдыха |
Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ≥70×109/л, - абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥1,0×109/л, - негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| - длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
| - содержание тромбоцитов ≤30×109/л или АСН ≤0,75×109/л в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1) | Отложить введение препарата Бартизар® |
| - несколько отсрочек введения препарата Бартизар® в одном цикле (≥3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу препарата Бартизар® снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м² до 1,0 мг/м², с 1,0 мг/м² до 0,7 мг/м²) |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м² до 1,0 мг/м², с 1,0 мг/м² до 0,7 мг/м²). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миеломаРекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4-й день 3-х недельного цикла приема препарата Бартизар® в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бартизар® и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар®.
В 1-й день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом Бартизар® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Бартизар®.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
- содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500/мкл - концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л) - негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность | |
| - нейтропения ≥3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤10000/мкл | Терапия препаратом Бартизар® должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл - если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить - если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл, то доза препарата Бартизар® должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м² до 1,0 мг/м², или с 1,0 мг/м² до 0,7 мг/м²) |
| - содержание тромбоцитов &<,25000/мкл или АЧН &<,750/мкл в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1) | Отложить введение препарата Бартизар® |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м² до 1,0 мг/м², или с 1,0 мг/м² до 0,7 мг/м²). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 |
Дополнительная информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почекСтепень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар®. Для больных с почечной недостаточностью
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар® в уменьшенной дозе (таблица 5).
Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар® у пациентов с нарушениями функции печени
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность ACT* | Изменение начальной дозы |
| Легкая | ≤1,0×ВГН** | &>,ВГН | Не требуется |
| &>,1,0-1,5×ВГН | Любая | Не требуется | |
| Средняя | &>,1,5-3×ВГН | Любая | Требуется назначать Бартизар® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м² в течение первого цикла. В последующих циклах, в зависимости от переносимости пациентом, дозу препарата Бартизар® возможно увеличить до 1,0 мг/м² или уменьшить до 0,5 мг/м² |
| Тяжелая | &>,3×ВГН | Любая |
Способ приготовления и введения раствора препарата Бартизар®
Приготовление и введение препарата Бартизар® должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.).
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор препарата Бартизар® должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Для внутривенного введения
Содержимое флакона Бартизар® (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения – 1,0 мг/мл.
Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной внутривенной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Для подкожного введения
Содержимое флакона Бартизар® (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения – 2,5 мг/мл. Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.
Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Бартизар® можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата.
Бартизар: Противопоказания
— повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу, — беременность и период кормления грудью, — детский возраст (отсутствие опыта применения), — острые диффузные инфильтративные заболевания легких, — поражение перикарда, — одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).Бартизар: Побочные действия
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия. Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях в таблице 6 основана на объединенных данных о 6476 пациентах, из которых 3996 принимали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (&>, 1/10), часто (≥ 1/100 до &<, 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до &<, 1/100), редко (≥ 1/10000 до &<, 1/1000), очень редко (&<, 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Пациенты с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавшие лечения Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вирусом гепатита B (&<, 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥ 5 %) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции, с частотой ≥ 1 %, со схожей частотой или выше в группе VcR-CAP и с как минимум возможной или предполагаемой истинной причинно-следственной связью с компонентами VcR-CAP указаны в таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR-CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании исторических данных исследований множественной миеломы. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (&>, 1/10), часто (≥ 1/100 до &<, 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до &<, 1/100), редко (≥ 1/10000 до &<, 1/1000), очень редко (&<, 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой. Описание отдельных нежелательных реакций Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster Множественная миелома У 26 % пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была 17 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика. Мантийноклеточная лимфома В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57 %) в группе VcR-CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR-CAP была 10,7 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика. Инфекция и реактивация вируса гепатита B Мантийноклеточная лимфома В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита B с фатальным исходом наблюдалась у 0,8 % случаев (n=2) у пациентов в группе R-CHOP и в 0,4 % случаев (n=1) в группе VcR-CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита B была схожа у пациентов в группе VcR-CAP и R-CHOP (0,8 % и 1,2 % соответственно). В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR-CAP 42,9 % пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4 % пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥ 75 лет были менее толерантны к режиму VcR-CAP, и к R-CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR-CAP и R-CHOP была 68 % и 42 %, соответственно. Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии В исследовании фазы III у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13 % ниже, а частота отмены бортезомиба была на 5 % ниже по сравнению с внутривенным путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12 % - 15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10 % ниже, а частота прекращения терапии из-за периферических нейропатий – на 8 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. У шести процентов пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1 %) пациентов наблюдались тяжелые реакции, 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота смерти при проведении терапии составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18 % в группе подкожного введения и 9 % в группе внутривенного введения. Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомибсодержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25 % пациентов, были: тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %), запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥ 3 наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.Передозировка
Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Специфический антидот к препарату Бартизар® не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.Взаимодействие
Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, применяющими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином – сильным индуктором изофермента CYP3A4 – на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять Бартизар® вместе с сильными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона – более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым. У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоцииро- Первичная упаковка флакон
- Действующее вещество (МНН) Бортезомиб
- Объём упаковки 38,336 мл
- Условия хранения В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C
- Срок годности 3 года
- Свойства Для инъекций и инфузий, от онкологических заболеваний, для взрослых по назначению врача
- Форма выпуска лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения
- Количество в упаковке 1
- Торговое название Бартизар
- Дозировка или размер 3.5 мг