Состав
| Гранулы пролонгированного действия | 1 пакетик |
| Депакин® Хроносфера™ 100 мг | |
| активные вещества: | |
| вальпроат натрия | 66,66 мг |
| вальпроевая кислота | 29,03 мг |
| (всего в пересчете на вальпроат натрия — 100 мг) | |
| вспомогательные вещества: парафин твердый — 101,26 мг, глицерола дибегенат — 106,05 мг, кремния диоксид коллоидный водный* | |
| Депакин® Хроносфера™ 250 мг | |
| активные вещества: | |
| вальпроат натрия | 166,76 мг |
| вальпроевая кислота | 72,61 мг |
| (всего в пересчете на вальпроат натрия — 250 мг) | |
| вспомогательные вещества: парафин твердый — 253,32 мг, глицерола дибегенат — 265,3 мг, кремния диоксид коллоидный водный* | |
| Депакин® Хроносфера™ 500 мг | |
| активные вещества: | |
| вальпроат натрия | 333,3 мг |
| вальпроевая кислота | 145,14 мг |
| (всего в пересчете на вальпроат натрия — 500 мг) | |
| вспомогательные вещества: парафин твердый — 506,31 мг, глицерола дибегенат — 530,25 мг, кремния диоксид коллоидный водный* | |
| Депакин® Хроносфера™ 750 мг | |
| активные вещества: | |
| вальпроат натрия | 500,06 мг |
| вальпроевая кислота | 217,75 мг |
| (всего в пересчете на вальпроат натрия — 750 мг) | |
| вспомогательные вещества: парафин твердый — 759,64 мг, глицерола дибегенат — 795,55 мг, кремния диоксид коллоидный водный* | |
| Депакин® Хроносфера™ 1000 мг | |
| активные вещества: | |
| вальпроат натрия | 666,6 мг |
| вальпроевая кислота | 290,27 мг |
| (всего в пересчете на вальпроат натрия — 1000 мг) | |
| вспомогательные вещества: парафин твердый — 1012,63 мг, глицерола дибегенат — 1060,5 мг, кремния диоксид коллоидный водный* | |
| * Добавляют разбрызгиванием после процесса охлаждения расплава и выражают в процентах от количества четырех других компонентов: 0,7% (приблизительное количество, абсорбируемое на гранулах — 0,56%) |
Описание
Легко сыпучие без образования агломератов воскообразные микрогранулы, почти белого или слегка желтоватого цвета.
Фармакодинамика
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышает содержание ГАМК в ЦНС и активирует ГАМКергическую передачу.
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.
Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови после приема препарата Депакин® Хроносфера™ внутрь достигается примерно через 7 ч. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата Депакин® Хроносфера™, характеризуются более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрацией и концентрацией свободной фракции). Кроме этого, Cmax и Cmax свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 ч после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин® Хроносфера™ по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, уменьшается вдвое, в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.
При курсовом приеме препарата Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней.
Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
Распределение
Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин® Хроносфера™ вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.
Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, лиц с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, т.е. близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее T1/2 составляет 12–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близок к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5–10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной терапевтически активной фракции вальпроевой кислоты.
Депакин Хроносфера: Показания
У взрослых — в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические, синдром Леннокса-Гасто),
лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее),
лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.
У детей (в т.ч. грудных, начиная с 6-го мес жизни) — в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические, синдром Леннокса-Гасто),
лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее),
профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.
Способ применения и дозы
Внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Депакин® Хроносфера™ должен насыпаться на поверхность мягкой пищи или напитка, холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.). Препарат нельзя применять с горячей пищей или напитками (такими как супы, кофе, чай и т.д.). Препарат Депакин® Хроносфера™ нельзя насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски. Если препарат принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема. Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта, а выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.
Пакетики Депакин® Хроносфера™ 100 мг применяются у детей и младенцев.
Пакетики Депакин® Хроносфера™ 1000 мг применяются у взрослых.
Депакин® Хроносфера™ 100 мг может применяться у взрослых для более точного титрования дозы, Депакин® Хроносфера™ 1000 мг может применяться у детей, при условии, что им рекомендована соответствующая дозировка.
Депакин® Хроносфера™ является лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Препарат представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации вальпроевой кислоты в крови и соответственно — более равномерное в течение суток распределение ее в тканях.
Режим дозирования
Биполярные аффективные расстройства. Доза должна подбираться и контролироваться лечащим врачом индивидуально. Суточная доза должна быть установлена с учетом возраста и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг (в пересчете на вальпроат натрия). Доза должна быть по возможности быстро увеличена до минимальной, обеспечивающей требуемый терапевтический эффект.
Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств находится в диапазоне между 1000 и 2000 мг/сут (в пересчете на вальпроат натрия). Доза должна подбираться в соответствии с индивидуальным клиническим ответом пациента. Для профилактики маниакальных состояний следует применять индивидуально подобранную минимальную клинически эффективную дозу.
Эпилепсия. В монотерапии начальная суточная доза составляет обычно (в пересчете на вальпроат натрия) 5–10 мг/кг, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4–7 дней до достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.
Средняя суточная доза:
- для детей (до 14 лет) — 30 мг/кг,
- для подростков 14–18 лет — 25 мг/кг,
- для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — 20 мг/кг.
Таким образом, рекомендуются представленные ниже суточные дозы.
| Возраст | Масса тела, кг | Средняя суточная доза*, мг/сут |
| Грудные дети от 6 до 12 мес | около 7,5–10 | 150–300 |
| Дети от 1 до 3 лет | около 10–15 | 300–450 |
| Дети от 3 до 6 лет | около 15–25 | 450–750 |
| Дети от 7 до 14 лет | около 25–40 | 750–1200 |
| Подростки от 14 лет | около 40–60 | 1000–1500 |
| Взрослые | от 60 кг и выше | 1200–2100 |
* Доза в пересчете на количество вальпроата натрия (мг).
Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови.
В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4–6 нед. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.
Четкая корреляция между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлена. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться главным образом на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие побочных эффектов. Обычно эффективными являются дозы, обеспечивающие сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
Поэтому сывороточная концентрация, определяемая перед приемом первой дозы в сутки, не должна превышать 100 мг/л.
При переходе с лекарственных форм препарата Депакин® немедленного или замедленного высвобождения, которые хорошо контролировали эпилепсию, на Депакин® Хроносфера™ продолжать прием той же самой суточной дозы.
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Депакин® Хроносфера™ следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 нед. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами, их следует добавлять постепенно (см. «Взаимодействие»).
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4–6 нед после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу препарата Депакин® Хроносфера™.
Особые группы пациентов
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины. Лечение препаратом Депакин® Хроносфера™ следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин® в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.
Пациенты пожилого возраста. Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность, и/или гипопротеинемия. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободная фракция и связанная с белками плазмы крови фракция вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Применение при беременности и кормлении грудью
Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности
Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.
Риск, связанный с применением препарата Депакин® Хроносфера™ во время беременности
Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.
Врожденные пороки развития
Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином, соответственно.
Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития, у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ 8,16–13,29%). Этот риск является бóльшим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.
Нарушения психического и физического развития
Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности.
Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.
Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.
Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутистических расстройств (приблизительно 3–5-кратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).
Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® Хроносфера™ не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения препарата Депакин® Хроносфера™ или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения или пересматриваться, в случае если женщина, принимающая Депакин® Хроносфера™, планирует беременность.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® Хроносфера™.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:
- при показании «биполярные расстройства» следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой (см. ниже),
- при показании «эпилепсия» вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом вальпроевой кислоты все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять ее в наименьшей эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.
По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактическое действие в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.
Следует проводить постоянную (в т.ч., и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую подробное УЗИ, для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.
Риск для новорожденных
Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.
Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали во время III триместра беременности вальпроевую кислоту.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).
Период кормления грудью
Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1–10% от концентрации в сыворотке крови.
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.
Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин® Хроносфера™, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.
Фертильность. В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. «Побочные действия»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. «Побочные действия»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.
Депакин Хроносфера: Противопоказания
повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов препарата,
острый гепатит,
хронический гепатит,
тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников,
тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента,
тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы,
печеночная порфирия,
установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста (см. «Особые указания»),
пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. «Особые указания»),
геморрагический диатез, тромбоцитопения,
комбинация с мефлохином,
комбинация с препаратами зверобоя продырявленного,
детский возраст до 6 мес.
С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе, беременность, врожденные ферментопатии, угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), почечная недостаточность (требуется коррекция дозы), гипопротеинемия (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»), одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени), одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков), одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов), одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. «Взаимодействие»), одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты), одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии), имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Депакин Хроносфера: Побочные действия
Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация ВОЗ: очень часто ≥10%, часто ≥1 и &<,10%, нечасто ≥0,1 и &<,1%, редко ≥0,01 и &<,0,1%, очень редко &<,0,01%, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития HP).
Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения (см. «Особые указания»), нечасто — панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме, редко — нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз, снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (такие как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени и МНО) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.
Лабораторные и инструментальные данные: редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение, (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить ), нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства, частота неизвестна — седация.
* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Бóльшая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — обратимая и необратимая глухота.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна — диплопия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, часто — рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых больных в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии, нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения, в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. «Особые указания»), частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд, преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. Со стороны половых органов и молочной железы и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. Со стороны эндокринной системы), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа, нечасто — ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры, изменение цвета, ненормальный рост (исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости у лиц с изначально прямыми волосами), гирсутизм, акне, редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен, редко — системная красная волчанка (см. «Особые указания»), рабдомиолиз (см. «Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).
Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови), редко — гипотиреоз (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников), редко — гипераммониемия*(см. «Особые указания»), ожирение.
* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. «Особые указания»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.
Со стороны сосудов: часто — кровотечения и кровоизлияния (см. «Особые указания» и «При
- Форма выпуска гранулы пролонгированного действия
- Количество в упаковке 30
- Торговое название Депакин Хроносфера
- Дозировка или размер 750 мг
- Первичная упаковка пакет (пакетик) из комбинированного материала
- Действующее вещество (МНН) Вальпроевая кислота
- Условия хранения При температуре не выше 25 °C
- Срок годности 2 года
- Свойства от эпилепсии, для нервной системы, от судорог, детям по назначению врача, для взрослых по назначению врача