Инструкция
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
1. Наименование лекарственного препарата
Энплейт, 250 мкг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.
2. Качественный и количественный состав
2.1 Общее описание
Действующее вещество: ромиплостим.
Получено из клеток Escherichia coli (E.coli) с помощью технологии рекомбинантной ДНК.
2.2 Качественный и количественный состав
Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. После восстановления конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию действующего вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.
3. Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.
Твердая масса белого цвета.
Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, свободная от включений.
4. Клинические данные
4.1 Показания к применению
Взрослые:
Лечение первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у взрослых пациентов, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам) (см. разделы 4.2 и 5.1).
Дети:
Лечение хронической первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у детей в возрасте от одного года и старше, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам) (см. разделы 4.2 и 5.1).
4.2 Режим дозирования и способ применения
Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических заболеваний.
Режим дозирования
Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.
Начальная доза
Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.
Расчет дозы
Подлежащий введению объем ромиплостима рассчитывают исходя из массы тела пациента, необходимой дозы и концентрации препарата.
Таблица 1. Руководство по расчету индивидуальной дозы пациента и объема ромиплостима
| Индивидуальная доза пациента (мкг) | Индивидуальная доза пациента (мкг) = масса тела (кг) x доза в мкг/кг.
Начальную дозу всегда следует рассчитывать на основании фактической массы тела на начало терапии. · У взрослых пациентов дозу корректируют в дальнейшем только исходя из изменений числа тромбоцитов. · У педиатрических пациентов дозу корректируют в дальнейшем в зависимости от изменения числа тромбоцитов и с учетом изменения массы тела. Массу тела рекомендуется повторно измерять каждые 12 недель. |
| Если индивидуальная доза пациента ≥23 мкг | Восстановите лиофилизированный препарат как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 500 мкг/мл.
Объем для введения (мл) = индивидуальная доза пациента (мкг) / 500 мкг/мл (округлите объем до ближайшей сотой доли мл) |
| Если индивидуальная доза пациента &<,23 мкг | Для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение. Восстановите лиофилизированный препарат и затем разведите его, как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 125 мкг/мл.
Объем для введения (мл) = индивидуальная доза пациента (мкг) / 125 мкг/мл (округлите объем до сотой доли мл) |
| Пример | Пациенту с массой тела 10 кг начато лечение ромиплостимом в дозе 1 мкг/кг. Индивидуальная доза пациента (мкг) = 10 кг × 1 мкг/кг = 10 мкг.
Поскольку доза составляет &<,23 мкг, для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение. Восстановите лиофилизированный препарат и затем разведите его, как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 125 мкг/мл.
Объем для введения (мл) = 10 мкг / 125 мкг/мл = 0,08 мл. |
Подбор дозы
Для расчета дозы должно быть учтено значение массы тела пациента на момент начала лечения. Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 × 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов (≥ 50 × 109/л по крайней мере в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно и затем корректировать дозы в соответствии с информацией из таблицы (Таблица 2) с целью поддержания числа тромбоцитов в пределах рекомендованных значений. Информацию по коррекции и мониторингу доз см. в Таблице 2. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.
Таблица 2. Дозу следует корректировать с учетом количества тромбоцитов
| Количество тромбоцитов (× 109/л) | Действие |
| &<,50 | Увеличить еженедельную дозу на 1 мкг/кг |
| &>,150 2 недели подряд | Уменьшить еженедельную дозу на 1 мкг/кг |
| &>,250 | Не назначать пациенту препарат, продолжать еженедельно оценивать количество тромбоцитов. После того как количество тромбоцитов снизится до &<, 150 × 109/л, продолжить лечение еженедельной дозой, сниженной на 1 мкг/кг |
Из-за изменчивости индивидуального ответа тромбоцитов у некоторых пациентов может отмечаться резкое падение количества тромбоцитов ниже 50 × 109/л после уменьшения дозы или прекращения лечения. В этих случаях, если клинически целесообразно, на основании медицинского заключения могут быть рассмотрены более высокие пороговые значения количества тромбоцитов для снижения дозы (200 × 109/л) и прекращения применения препарата (400 × 109/л).
При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа (см. раздел 4.4, Потеря ответа на ромиплостим).
Прекращение лечения
Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.
Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения и оценивать необходимость спленэктомии для пациентов с сохраненной селезенкой. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении (см. раздел 4.4).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет (см. раздел 5.1). Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.
Дети
Безопасность и эффективность ромиплостима у детей в возрасте до одного года не установлена.
Печеночная недостаточность
Ромиплостим не должен применяться у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (не менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если предполагаемая польза не превышает известный риск тромбоза портальной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанного с применением агонистов тромбопоэтина (ТПО) (см. раздел 4.4).
Если применение ромиплостима в данном случае неизбежно, содержание тромбоцитов должно находиться под тщательным наблюдением для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.
Почечная недостаточность
В данной группе пациентов не приводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.
Способ применения
Для подкожного введения.
После восстановления лиофилизата полученный раствор для подкожного введения Энплейт следует вводить подкожно. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует соблюдать осторожность при расчете дозы и восстановлении препарата Энплейт с правильным объемом стерильной воды для инъекций. Если рассчитанная индивидуальная доза пациента менее 23 мкг, для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение стерильным раствором без консервантов хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (см. раздел 6.6). Следует удостовериться, что для подкожного введения в шприц отбирается необходимое количество препарата Энплейт. Необходимо использовать шприц с делениями 0,01 мл.
Инструкции по восстановлению лекарственного препарата перед введением см. в разделе 6.6.
4.3 Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1, или к белкам E. coli.
4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении
Прослеживаемость
Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.
Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения
После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.
Повышение ретикулина в костном мозге
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови (информацию о повышении концентрации ретикулина в клинических исследованиях ромиплостима см. в разделе 4.8).
В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение «польза-риск» для ромиплостима и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения
Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях наблюдаемая частота тромботических/тромбоэмболических осложнений была 3,6% для плацебо и 6,0% для ромиплостима. Необходимо соблюдать осторожность, применяя ромиплостим у пациентов с известным риском тромбоэмболии, включая, но, не ограничиваясь, наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные (например, дефицит ATIII, антифосфолипидный синдром) факторы риска, преклонный возраст, продолжительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургическое вмешательство/травма, ожирение и курение.
Ранее сообщалось о случаях тромботических/тромбоэмболических осложнений (ТТО), включая тромбоз портальной вены, у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, получавших ромиплостим. У данной группы ромиплостим должен применяться с осторожностью. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы (см. раздел 4.2).
Ошибки при применении препарата
У пациентов, получающих препарат Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы. Необходимо соблюдать рекомендации по расчету и коррекции дозы. У некоторых педиатрических пациентов точность дозирования зависит от дополнительного разведения восстановленного раствора, что может повысить риск ошибок дозирования (см. раздел 4.2).
Передозировка может привести к чрезмерному увеличению количества тромбоцитов, и, как следствие, развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов, необходимо прекратить лечение препаратом Энплейт и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение препаратом Энплейт необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.9).
Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)
Благоприятное соотношение «польза-риск» для ромиплостима установлено только в отношении лечения тромбоцитопении на фоне ИТП (см. раздел 4.1). Не следует применять ромиплостим при других клинических состояниях, ассоциированных с тромбоцитопенией.
Диагноз ИТП у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологических единиц, выражающихся в тромбоцитопении, в частности, необходимо исключить диагноз МДС. Аспирацию и биопсию костного мозга, как правило, следует проводить на всем протяжении заболевания и терапии, особенно у пациентов старше 60 лет, пациентов с системными симптомами или патологическими проявлениями, такими как увеличение количества бластных клеток в периферической крови.
В клинических исследованиях при лечении ромиплостимом взрослых пациентов с МДС сообщалось о случаях транзиторного увеличения количества бластных клеток и случаях прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с МДС лечение ромиплостимом было досрочно прекращено из-за увеличения числа случаев прогрессирования заболевания до ОМЛ и повышения количества циркулирующих бластов более чем на 10% у пациентов, получавших ромиплостим. Из наблюдаемых случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ пациенты с вариантом МДС «рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1)» на начальном этапе имели более высокую вероятность прогрессирования заболевания до ОМЛ по сравнению с МДС более низкого риска.
Ромиплостим не следует применять для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС, или любых других причин тромбоцитопении, кроме ИТП, вне клинических исследований.
Потеря ответа на терапию ромиплостимом
При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного тромбоцитарного ответа при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность (см. раздел 4.8) и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге (см. выше).
Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови
Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), также как и у пациентов с ИТП. У пациентов могут возникнуть сопутствующая анемия и лейкоцитоз (с окном в 4 недели) независимо от наличия/отсутствия спленэктомии, но более часто наблюдались у пациентов с удаленной селезенкой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.
4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами, возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона (см. раздел 4.2).
Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом (см. раздел 5.1). Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого (см. раздел 4.2).
4.6 Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Данные о применении ромиплостима у беременных женщин ограничены или отсутствуют.
Эксперименты на животных показали, что ромиплостим проникает через плаценту и повышает количество тромбоцитов у плода. В экспериментах на животных также наблюдались постимплантационная гибель плода и незначительное увеличение перинатальной смертности (см. раздел 5.3).
Ромиплостим не рекомендуется применять во время беременности и у женщин, способных к деторождению, не использующих контрацептивные средства.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли ромиплостим/метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения ромиплостимом для матери.
Фертильность
Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.
4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Энплейт оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения.
4.8 Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.
Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникнуть во время терапии препаратом Энплейт, включают в себя: рецидив тромбоцитопении и кровотечение после прекращения лечения, повышение ретикулина в костном мозге, тромботические/тромбоэмболические осложнения, ошибки при применении препарата и прогрессирование имеющегося МДС до ОМЛ. Наиболее распространенные нежелательные реакции включают в себя реакции гиперчувствительности (в том числе случаи сыпи, крапивницы и ангионевротического отека) и головную боль.
Табличное резюме нежелательных реакций
Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до &<,1/10), нечасто (≥1/1000 до &<,1/100), редко (≥1/10000 до &<,1/1000), очень редко (&<,1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).
Таблица 3. Табличное резюме нежелательных реакций
| Класс системы органов MedDRA | Очень часто | Часто | Нечасто |
| Инфекции и инвазии | Инфекции верхних дыхательных путей Ринит*** | Гастроэнтерит Фарингит*** Конъюнктивит*** Ушная инфекция*** Синусит***/**** Бронхит**** | Грипп Местная инфекция Назофарингит |
| Доброкачественные новообразования, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая. кисты и полипы) |
|
| Множественная миелома Миелофиброз |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
| Нарушения со стороны костного мозга* Тромбоцитопения* Анемия | Апластическая анемия Недостаточность костного мозга Лейкоцитоз Спленомегалия Тромбоцитемия Увеличение количества тромбоцитов Аномальное количество тромбоцитов |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность** | Ангионевротический отек |
|
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
|
| Непереносимость алкоголя Анорексия Снижение аппетита Дегидратация Подагра |
| Нарушения со стороны психики |
| Бессонница | Депрессия Необычные сновидения |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Вертиго Мигрень Парестезия | Клонические судороги Дисгевзия Гипестезия Гипогевзия Периферическая нейропатия Тромбоз поперечного синуса |
| Нарушения со стороны органа зрения |
|
| Субконъюнктивальное кровоизлияние Нарушение аккомодации Слепота Расстройства зрения Зуд глаз Повышение слезоотделения Отек диска зрительного нерва Нарушения зрительного восприятия |
| Нарушения со стороны вестибулярного аппарата |
|
| Головокружение |
| Нарушения со стороны сердечной системы |
| Ощущение сильного сердцебиения | Инфаркт миокарда Увеличение частоты сердечных сокращений |
| Нарушения со стороны сосудов |
| Прилив крови | Тромбоз глубоких вен Артериальная гипотензия Эмболия периферических сосудов Ишемия периферических сосудов Флебит Поверхностный тромбофлебит Тромбоз Эритромелалгия |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Боль в ротоглотке*** | Эмболия легочной артерии* | Кашель Ринорея Ощущение сухости в горле Одышка Заложенность носа Боль при дыхании |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боль в верхней части живота*** | Тошнота Диарея Боль в животе Запор Диспепсия | Рвота Кровотечение из прямой кишки Неприятный запах изо рта Дисфагия Рефлюкс-эзофагит Гематохезия (появление неизменной крови в каловых массах) Кровотечение из ротовой полости Дискомфорт в области живота Стоматит Изменение цвета зубов |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
|
| Тромбоз воротной вены Повышение активности «печеночных» трансаминаз |
| Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки |
| Кожный зуд Экхимоз Кожная сыпь | Алопеция Реакции фоточувствительности Акне Контактный дерматит Сухость кожи Экзема Эритема Эксфолиативная сыпь Нарушение роста волос Пруриго Геморрагическая сыпь Папулезная сыпь Зудящая сыпь Узелковое утолщение на коже Изменение запаха кожи Крапивница |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
| Артралгия Миалгия Мышечный спазм Боль в конечностях Боль в спине Боль в костях | Мышечное напряжение Мышечная слабость Боль в плече Мышечные подергивания |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|
| Наличие белка в моче |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы |
|
| Кровотечение из влагалища |
| Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата |
| Утомляемость Периферический отек Гриппоподобное состояние Боль Астения Лихорадка Озноб Реакции в месте инъекции Периферический отек*** | Геморрагии в месте инъекции Боль в грудной клетке Раздражительность Недомогание Отек лица Ощущение жара Ощущение беспокойства |
| Исследования |
|
| Повышение артериального давления Повышение активности лактатдегидрогеназы крови Повышение температуры тела Снижение массы тела Повышение массы тела |
| Травмы, отравления и процедурные осложнения |
| Ушиб |
|
* см. раздел 4.4
** Реакции гиперчувствительности включают сыпь, крапивницу и ангионевротический отек
*** Дополнительные нежелательные реакции, наблюдаемые в исследованиях у детей
**** Дополнительные нежелательные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов с ИТП продолжительностью до 12 месяцев
Взрослые пациенты с ИТП продолжительностью до 12 месяцев
Профиль безопасности ромиплостима был аналогичным среди взрослых пациентов, независимо от продолжительности ИТП. В частности, в комплексный анализ случаев ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев (n = 311) из 9 исследований ИТП были включены данные 277 взрослых пациентов с ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев, получивших минимум одну дозу ромиплостима (см. раздел 5.1). В рамках этого комплексного анализа было обнаружено, что у принимавших ромиплостим пациентов с ИТП продолжительностью до 12 месяцев, в отличие от взрослых пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев, наблюдались следующие нежелательные реакции (частота возникновения не менее 5% и минимум на 5% больше в случае применения препарата Энплейт в сравнении с плацебо или стандартным лечением): бронхит, синусит (частые случаи: от ≥ 1/100 до &<, 1/10).
Дети
В рамках исследований у детей терапию ромиплостимом получили 282 педиатрических пациента с ИТП в 2 контролируемых и 3 неконтролируемых клинических исследованиях. Медиана продолжительности экспозиции составила 65,4 недели. Общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.
Нежелательные реакции у детей определяются на основании каждой рандомизированной выборки педиатрических пациентов с ИТП для оценки безопасности (2 контролируемых клинических исследования) и выборки педиатрических пациентов с ИТП для оценки безопасности (2 контролируемых и 3 неконтролируемых клинических исследования), где посубъектная частота была минимум на 5% выше в группе, получавшей ромиплостим, по сравнению с группой плацебо, и составляла минимум 5% у пациентов, получавших ромиплостим.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями у педиатрических пациентов с ИТП в возрасте 1 года и старше были инфекция верхних дыхательных путей, ринит, кашель, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, диарея, сыпь, пирексия, ушиб (очень часто (≥1/10)), и фарингит, конъюнктивит, ушная инфекция, гастроэнтерит, синусит, пурпура, крапивница и периферический отек (распространенные явления (≥1/100 до &<,1/10)).
В исследованиях у детей в сравнении с исследованиями у взрослых пациентов дополнительно обнаруживались такие нежелательные реакции, как боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, ринит, фарингит, конъюнктивит, ушная инфекция, синусит и периферический отек.
Некоторые из нежелательных реакций, зарегистрированных у взрослых пациентов, у детей встречались чаще, в частности кашель, диарея, сыпь, пирексия и ушиб (очень распространенные, ≥1/10) и пурпура и крапивница (распространенные ≥1/100 до &<,1/10).
Описание отдельных нежелательных реакций
Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с лечением ромиплостимом.
Случаи кровотечений
В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов &<, 30 × 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов &<, 50 × 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо, относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59, 95% доверительный интервал = (0,15, 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск, [ромиплостим/плацебо] = 0,35, 95% доверительный интервал = (0,14, 0,85)).
В исследовании у педиатрических пациентов 3 фазы среднее количество (СО) комбинированных конечных точек эпизодов кровотечений (см. раздел 5.1) составляло 1,9 (4,2) в группе ромиплостима и 4,0 (6,9) в группе плацебо.
Тромбоцитоз
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n = 271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.
Тромбоцитоз в педиатрической популяции был нераспространенным нежелательным явлением (≥1/1000 до &<,1/100) и развился у 1 (0,4%) пациента. Тромбоцитоз ≥3 степени тяжести или серьезный тромбоцитоз был зарегистрирован у 1 (0,4%) пациента.
Тромбоцитопения после прекращения лечения
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n = 271 (см. раздел 4.4).
Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов с МДС лечение ромиплостимом было досрочно прекращено из-за увеличения числа случаев прогрессирования заболевания до ОМЛ и транзиторного увеличения количества бластных клеток у пациентов, получавших ромиплостим, по сравнению с группой плацебо. Из наблюдаемых случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ пациенты с вариантом МДС «рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1)» на начальном этапе имели более высокую вероятность прогрессирования заболевания до ОМЛ (см. раздел 4.4). Общая выживаемость была аналогичной группе плацебо.
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге
В клинических исследованиях у взрослых лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга (см. раздел 4.4).
В клиническом исследовании с участием детей (см. раздел 5.1) среди пациентов с подлежащими оценке результатами биопсии костного мозга, полученными в период исследования, у 5 из 27 пациентов (18,5%) отмечалось увеличение образования ретикулина через год лечения ромиплостимом (когорта 1) и у 17 из 36 пациентов (47,2%) увеличилось образование ретикулина через два года лечения ромиплостимом (когорта 2). Однако ни у одного пациента не было выявлено каких-либо отклонений в костном мозге, которые не соответствовали основному диагнозу ИТП на исходном уровне или в процессе лечения.
Иммуногенность
В клинических исследованиях ИТП у взрослых пациентов определялись антитела к ромиплостиму и ТПО. В 5,7% (60/1046) и 3,2% (33/1046) случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО, соответственно, и только 4 пациента имели положительный результат на развитие нейтрализующих антител к ромиплостиму, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. У 2 из 4 пациентов тестирование показало отрицательный результат на нейтрализующие антитела к ромиплостиму в последнюю точку оценки пациента (транзиторно положительные) и у 2 пациентов тестирование по-прежнему показывало положительный результат в последнюю точку оценки пациента (персистирующие антитела). Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и TПO составлял 3,3% (35/1046) и 3,0% (31/1046), соответственно.
В исследованиях у детей частота определения антител к ромиплостиму в любой момент времени составила 9,6% (27/282). Из 27 пациентов 2 имели предсуществующие связывающие ненейтрализующие антитела к ромиплостиму на исходном уровне. Кроме того, у 2,8% (8/282) пациентов появились нейтрализующие антитела к ромиплостиму. В общей сложности у 3,9% (11/282) пациентов в любой момент времени при терапии ромиплостимом обнаруживались антитела к TПO. Из этих 11 пациентов 2 имели связывающие ненейтрализующие антитела к ТПО. У одного пациента (0,35%) был слабоположительный результат на нейтрализующие антитела к ТПО после исходного уровня во время исследования (устойчивый отрицательный результат на антитела к ромиплостиму) при отрицательном результате на исходном уровне. Пациент демонстрировал транзиторный иммунный ответ в отношении нейтрализующий антител к ТПО и отрицательный результат в последнюю точку оценки в период исследования.
В пострегистрационное регистровое исследование вошло 19 педиатрических пациентов. Антитела к ромиплостиму после начала терапии обнаруживались у 16% (3/19), при этом у 5,3% (1/19) пациентов выявлялись нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Антител к TПO не обнаруживалось. В это исследование было включено в общей сложности 184 подтвержденных взрослых пациента, антитела к ромиплостиму после начала терапии обнаруживались у 3,8% (7/184) из них, при этом у 0,5% (1/184) выявлялись нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Антитела без нейтрализующей активности к TПO были выявлены у 2,2% (4/184) взрослых пациентов.
Как и все терапевтические белки, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем держателя регистрационного удостоверения для проведения анализа на антитела.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, Москва, Славянская площадь, 4, строение 1
Телефон: +7 800 550 99 03
Факс: +7 (495) 698-15-73
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
https://roszdravnadzor.gov.ru/
Республика Казахстан:
«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Минист
- Торговое название Энплейт
- Дозировка или размер 250 мкг
- Первичная упаковка флакон
- Действующее вещество (МНН) Ромиплостим
- Условия хранения В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать)
- Срок годности 3 года
- Свойства детям по назначению врача, для взрослых по назначению врача
- Форма выпуска лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
- Количество в упаковке 1